依荷芭丽·迟:晚期软组织肉瘤的药物治疗进展
时间: 2019-07-15

  中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)神经内分泌肿瘤专家委员会委员。1989年毕业于新疆医学院。1998年至2002年就读于巴黎第七大学和巴黎第十一大学医学院, 获得肿瘤学博士学位。并在巴黎Henri-Mondor医院、La Pitie-Salpetriere医院和Institute Gustave Roussy肿瘤医院工作。2002年5 月回国工作。专业方向消化系统肿瘤(包括胃癌、结直肠癌、神经内分泌肿瘤、食管癌、胰腺癌、肝癌、胆道肿瘤等)以及泌尿男生殖系统肿瘤和骨及软组织肿瘤的内科治疗。承担负责和参与临床研究30余项, 在国内外肿瘤学专业杂志发表文章近20篇。

  肉瘤基因突变多样,但缺少共性的靶点,不同病理亚型对同一药物的敏感性存在差异,临床研究需细化,进一步探索同一亚型不同分类基因特点,寻找靶向治疗的药物。欢迎收看依荷芭丽·迟教授对晚期软组织肉瘤的药物治疗进展的讲解~

  中国医学科学院肿瘤医院的依荷芭丽·迟教授分享了晚期软组织肉瘤(STS)的药物治疗进展。STS一般进行外科治疗,多认为药物治疗效果有限。

  STS全球每年发病人数约为3000万。2017年,美国约有12390例新确诊STS患者。在1996-1998年和2008-2010年期间,欧洲年龄标准化发病率上升,女性上升14%,男性上升18%。

  2018NCCN中显示,STS占成人肿瘤的1%,具有超过50种病理亚型;2018年美国年预估新发病例约13040例。

  迟教授所在医院2014年进行了中国的全国流行病学调查,共339个中心进行了登记。数据显示,中国STS发病率为3.17/10万,若排除胃肠道间质性肉瘤(GIST),则发病率为2.63/10万,高于NCCN指南中的比例。

  STS常见的亚瘤种包括脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤等,国外常见的是GIST、脂肪肉瘤。中国数据是迟教授根据调查数据制作,未经确认,其中23%是其他未定亚型。

  STS进行靶向治疗首先需要了解靶向治疗药物的靶点是否存在,如VEGFR、EGFR、ALK、HER2、PD-1、CTLA-4、TMB等。

  一项研究使用二代测序(NGS)检测了405种癌症相关基因DNA及265种RNA基因重排,样本中4900例为STS,849例为骨源肉瘤。检测涉及病理类型56余种,包括平滑肌肉瘤(20.3%)、病理类型不确定(16.4%)、GIST(8.6%)、未分化多形性肉瘤(6.0%)、横纹肌肉瘤(4.9%)、滑膜肉瘤(4.4%)和血管肉瘤(4.4%)等;检测发现主要突变基因如TP53(33.5%)、CDKIN2A(17.2%)、RB1(15.8%)、CDKN2B(13%)、CDK4(9.8%)、MDM2(9.8%)、ATRX(8.7%)和C-Kit(7.4%)等,没有发现对治疗有建设性作用的突变;针对17%的基因突变有相关靶向药物,41%的基因突变无在研的靶向药物,40%的基因入编有在研的靶向药物。这项研究中发现多种新的基因突变,可为未来的药物设计提供参考。此外,研究显示STS中微卫星不稳定性非常低,高TMBA只占5%,所以免疫治疗的研究还有很长的路要走。

  STS外科治疗非常关键,尤其是R0、R1、R2手术。而且STS分化好的预后较好。STS治疗存在很多问题,如手术治疗的差异,STS的5年复发率约为45%-50%,不同亚瘤型间生物学异质性,肿瘤分化程度的预后差异,分子生物学特征对靶向治疗药物敏感性的差异等。

  STS的基础用药是蒽环类药物。一项meta分析显示,联合化疗可显著延长患者OS和PFS。多项研究分析得出,阿霉素联合异环磷酰胺是在一般状态PS评分较好患者中作为首选推荐。

  STS具有56种亚型,对于蒽环类药物和异环磷酰胺反应不同。一项研究显示,对比阿霉素和异环磷酰胺治疗平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等,显示异环磷酰胺治疗滑膜肉瘤的效果优于阿霉素,阿霉素治疗脂肪肉瘤的效果优于异环磷酰胺。

  以往研究中将STS作为一个瘤种,不进行亚型区分,得出了阿霉素联合异环磷酰胺的标准治疗方案,现在国外也开展了针对特定亚瘤型的研究。

  一项研究对晚期平滑肌肉瘤一线化疗方案进行回顾性分析,分为阿霉素+达卡巴嗪、阿霉素+异环磷酰胺、阿霉素三组,主要研究终点是PFS。结果显示,三组的PFS、OS都没有达到统计学以,但阿霉素+达卡巴嗪的用药方案对晚期平滑肌有治疗效果,PFS和ORR的数据优于阿霉素+异环磷酰胺、阿霉素。

  研究显示,血管肉瘤中紫衫类药物表现出特别的疗效,特别是紫衫类药物基础是联合吉西他滨的疗效尤为显著。

  NCCN指南中推荐了olaratumab(抗PDGFRa药物)。一项研究显示,阿霉素+/-olaratumab一线治疗进展期STS,联合组的PFS和OS都显著优于单药阿霉素。

  一项研究中,曲贝替定对比达卡巴嗪治疗脂肪肉瘤,结果显示,曲贝替定组的中位PFS为4.2个月,显著优于达卡巴嗪的1.5个月。目前,曲贝替定在中国尚未上市。

  脂肪肉瘤作为STS一种亚型,又可以分出四种子亚型:高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、粘液样/圆细胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤,前两种多发于腹膜后,后两种多发于四肢。高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤对化疗不敏感,粘液样/圆细胞脂肪肉瘤对化疗高敏感,

  三项针对脂肪肉瘤的研究中,两项对比吉西他滨+多西他赛vs.吉西他滨,其中一项显示联合效果优于单药,另一项显示联合治疗与单药治疗效果相当;一项研究对比吉西他滨+达卡巴嗪vs.达卡巴嗪,结果显示,联合治疗优于单药达卡巴嗪。

  STS的二线治疗中,国外对所有亚型都可以使用曲贝替定。所有亚型(除外脂肪肉瘤)可以使用帕唑帕尼,所有亚型都可以使用吉西他滨治疗。脂肪肉瘤使用吉西他滨+/-多西他赛,血管肉瘤使用紫衫类药物等。

  NCCN指南显示,20%的STS存在染色体易位。通过检测染色体易位为未来的靶向治疗提供依据,例如IMT存在ALK变异,可以选择克唑替尼进行治疗。

  2000年之前,所有肉瘤都使用阿霉素联合异环磷酰胺,2000年之后出现很多药物,如舒尼替尼、瑞戈非尼等,曲贝替定、吉西他滨、帕唑帕尼等。

  PALETTE研究是帕唑帕尼单药一线或二线治疗STS的全球多中心随机对照III研究,纳入除脂肪肉瘤外的STS,帕唑帕尼对比安慰剂的结果显示,帕唑帕尼治疗的中位PFS为4.6个月,优于安慰剂组的1.6个月。因此,帕唑帕尼作为了STS标准二线治疗。

  REGOSARC研究分为四组,脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、其他组,分别对比瑞戈非尼与安慰剂,主要研究中终点为PFS。结果显示,平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、其他组都达到研究终点,瑞戈非尼治疗的效果显著优于安慰剂;脂肪肉瘤组香港开奖结果历史记录87788,瑞戈非尼治疗的中位PFS为1.1个月,安慰剂组为1.7个月。

  一项研究纳入腺泡状软组织肉瘤(ASPS),按2:1随机分为两组,分别使用cediranib或安慰剂,主要研究终点是24周病灶体积变化。这项研究从2011年7月至2016年7月,才共入组48例,而且是国际多中心研究,包括英国、澳大利亚、西班牙等。结果显示,cediranib组的肿瘤体积显著减少。

  盐酸安罗替尼治疗STS的单臂II期研究中,入组复发的晚期STS,蒽环类药物治疗后病情进展。治疗方案为盐酸安罗替尼12mg/天,两周给药/一周停药,三周一个治疗周期。主要研究终点为治疗12周后的疾病无进展率(PFR),设计终点是PFR达到40%。结果显示,经盐酸安罗替尼治疗的12周PFR为68.42%,每个STS亚型也达到40%,达到主要研究终点;中位PFS为5.63个月,中位OS为12.33个月。

  基于此研究结果,随后开展了盐酸安罗替尼治疗转移性STS随机双盲、安慰剂对照的多中心IIb研究。

  2018年ASCO报告研究结果,纳入复发的晚期STS,至少1个蒽环类化疗治疗后病情进展(ASPS、透明细胞肉瘤除外)。随机分为盐酸安罗替尼组、安慰剂对照组。主要研究终点是PFS。结果达到研究终点,研究得到结论,与对照组相比,安罗替尼显著延长PFS(6.27 vs.1.47个月),疾病进展风险降低67%;安罗替尼对多种STS的亚型均有治疗效果,ORR为10.13%(对照组1.33%),DCR为55.7%(对照组22.67%);亚组PFS分析显示,安罗替尼显著延长滑膜肉瘤(5.73vs.1.43个月)、平滑肌肉瘤(5.83vs.1.43个月)、ASPS(18.23vs.3个月)等多种亚型的PFS,其他亚型虽然没有统计学差异,但安罗替尼治疗的PFS都优于对照组。

  帕唑帕尼的研究将脂肪肉瘤除外,瑞戈非尼进行的两项涉及脂肪肉瘤研究都为阴性。安罗替尼的研究中,脂肪肉瘤亚组的中位PFS为3.2个月,优于对照组的1.53个月。

  同类药物具有不同疗效,因为靶点不同,活性不同,安罗替尼有更广的靶点,对每个靶点的抑制程度更强。此外,研究设计的差异也影响结果。

  STS基因突变多样,但缺少共性的靶点。不同病理亚型对同一药物的敏感性存在差异,临床研究需细化。

  未来应进一步探索同一亚型不同分类的基因特点,寻找靶向治疗药物。不同作用机制的药物联合是未来探索的方向。



友情链接:
Copyright 2018-2021 主页 版权所有,未经授权,禁止转载。